Fue conquistada por Juan Esquivel, pero debió su prosperidad a Francisco de Garay con sus explotaciones agrícolas y ganaderas. En 1518 era Francisco de Garay gobernador de Jamaica. Cuba, al igual que Santo Domingo, se convertiría en base de expediciones a tierra firme. En 1517 tres vecinos de Santiago de Cuba, entre los que se contaba Lope Ochoa de Salcedo, organizan una expedición al Yucatán con dos navíos y un bergantín. La expedición fue un fracaso y regresaron derrotados. Consolidada la conquista de Cuba, se organiza la expedición de Hernán Cortés a Méjico (1519). Tras él irían Pánfilo de Narváez y otros. Y hasta de Jamaica partirían al Pánuco (Méjico actual) las naves de Francisco de Garay. La introducción de negros en Cuba, en las vegas de Vuelta Abajo, fue obra de Sancho de Alquizar, pero ya en 1616. Anteriormente había sido gobernador de Caracas y bajo su mando en Cuba se inicia el auge del contrabando.