Es la más antigua de Bilbao y quizá anterior a la villa. En 1379 se comenzó a ensancharla, embellecerla y enriquecerla. Posteriormente, en el s. XV se construyó el claustro, de estilo gótico decadente. La portada llamada del Angel, que recuerda la de Güeñes, es de transición al plateresco. Otra puerta comunica el claustro con la iglesia lo mismo que otra tercera hoy cegada. En él está el nicho del Obispo de Calahorra don Andrés de Porras, fallecido en Bilbao en 1764. Está enterrado en el claustro el vate y presbítero, coadjutor de la basílica, don Francisco de Iturribarría. La puerta principal de la iglesia se construyó en 1650, tiene cuatro columnas dóricas de jaspe de Mañaria, pero estimada de mal gusto, fue sustituida por la actual, obra del arquitecto Achúcarro (1885). El templo tiene tres naves, sobre planta gótica sostenidas por seis pilares. A todo lo largo de la nave corre una alta galería por debajo de los ventanales góticos con hermosos vidrios de colores. En el incendio de 1571 se quemaron dos naves laterales. El nuevo coro fue construido en 1729 y el presbiterio, de jaspe, en 1740. Posteriormente se le añadieron verjas de hierro y bronce. El retablo del altar mayor lo construyó Guiot de Beaugrant, un imaginero flamenco, entre 1533 y 1546. De toda la imaginería quedan algunos apóstoles en el Coro y la cabeza de Santiago y las escenas de la Pasión, en el Museo Arqueológico. El frontal y el tabernáculo eran de plata. Algunas imágenes de San Ambrosio, San Gregorio y San Agustin se guardan en la sacristía y se atribuyen a dicho Beaugrant. En las capillas, en lugar preferente, están las imágenes de San Antón y Santa Magdalena. La moderna sillería de los canónigos es obra del escultor José Larrea. Entre los objetos valiosos de esta iglesia, cuentan: una preciosa custodia de plata dorada con viril de oro y que tiene 2.300 piedras entre diamantes, brillantes, rubíes, chispas de brillantes y esmeraldas, que es obra del artífice Mariano Gavín; un cáliz de plata dorada, cincelado y una casulla de tisú rojo, bordada en oro puro, ambos obsequio del Cardenal Gardoqui, que obtuvo el título de basílica para esta iglesia; una cruz parroquial de plata cincelada, tres incensarios góticos, tres de renacimiento, todos de plata cincelada, un copón de oro y varios ciriales, candeleros, vinajeras, palmeras, etc. La obra más nueva es la escultura del Apóstol Santiago, obra del escultor Pérez Comendador, donada por el Ayuntamiento en 1956.