Esta estructura comercial se fue modificando a lo largo de la Edad Moderna. Al incrementarse la capacidad de carga de los navíos y aumentar su calado, no pudieron atracar en muchos puertos del Cantábrico que perdieron su papel comercial, limitadas sus actividades a la pesca. El cambio técnico perjudicó a unos pero benefició sobre todo a Bilbao. La ría del Nervión era navegable hasta el puente de San Antón, con lo que la ruta terrestre se reducía en unos doce kilómetros. Pero quizá lo más importante era que gracias a esa distancia, en tiempos de guerra, el puerto de Bilbao era particularmente seguro. Para inicios del quinientos buena parte de la actividad comercial se había ido concentrado en la villa vizcaína, y en menor medida en San Sebastián y Deba. Casi al mismo tiempo, entre Bilbao y Burgos se producirá una larga pugna por el control de ese comercio de intermediación entre Flandes, Francia, Inglaterra y la Castilla interior. Burgos lograba tener consulado de comercio en 1494 y Bilbao unos años después, en 1489, conseguía una Universidad de mareantes y en 1511 el Consulado. Tras largas disputas en 1499 y 1500 se fijaron las respectivas área de influencia: el consulado de Burgos ejercería su jurisdicción sobre las urbes de la submeseta norte y el alto valle del Ebro y las Cuatro Villas de Santander; al consulado de Bilbao le quedaría Bizkaia, Gipuzkoa y Álava. Así se comprende que durante la primera mitad del siglo XVI la mayor parte de la lana castellana se exportara por Santander.
Bilbao mantuvo relaciones comerciales privilegiadas con Nantes y Rouen, y Flandes adonde se enviaba algo de lana y hierro y de donde se importaban tejidos que se redistribuían por Castilla a través de las ferias de Medina del Campo. Además por Bilbao se importaban alimentos (granos, legumbres, arenques, bacalao...) y velas, cueras, vidrios.. y algunos productos siderúrgicos como agujas, leznas, clavos, cardas y malla de hierro y tintes y mordientes (caparrosa, palo Brasil, rubia, pastel...). Algunos de estos bienes indican que dentro del área de influencia de Bilbao existía un artesanado textil para el cual se importaban productos tintóreos e instrumentos de trabajo. Se trataba de los tejedores de Durango y de la sierra de Cameros. A estos productos hay que añadir la importación de vinos gallegos y castellanos, cereales y tejidos en seda y en lana de Castilla. Era la manifestación del déficit de granos de Bizkaia y de Gipuzkoa y de que, al menos en buena parte del siglo XVI, no todos los tejidos de cierta calidad consumidos procedían del exterior. Pero la mayor parte de este comercio en el siglo XVI seguía siendo controlado por los mercaderes del interior. Las mercancías entraban por el puerto de Bilbao, pero en gran medida en tránsito hacia las ferias de Medina del Campo y adquiridas y vendidas por mercaderes mayoritariamente burgaleses.
Esta situación va a modificarse en la segunda mitad del siglo XVI por diversos y complejos factores. El descubrimiento de América, su conquista y el desarrollo de un importante comercio entre Sevilla y el Nuevo Mundo desvió hacia esa ruta a parte de la flota de los diversos puertos cantábricos. Pero el elemento más importante fue la sublevación de Flandes contra Felipe II iniciada en 1566, la subsiguiente guerra y a partir de la derrota de la Gran Armada (1588) la pérdida del control del tráfico por mar. Las relaciones comerciales con el Flandes fiel a la monarquía hispánica fueron dificultadas por los holandeses y el tráfico de lanas se redujo y se desvió por un lado hacia Italia y por otro hacia el puerto francés de Rouen desde donde, por tierra, alcanzaba las ciudades textiles flamencas. Dado que Bilbao mantenía unas relaciones importantes con Rouen, sus comerciantes y armadores lograron hacerse con una parte importante del tráfico exterior que subsistió en detrimento de Santander. La guerra exigió un esfuerzo fiscal considerable y Felipe II dejó de eximir a las ferias de Medina del Campo del pago del principal impuesto sobre las compraventas, las alcabalas, a partir de 1575. Dado el peculiar sistema fiscal del Señorío de Vizcaya, en donde no se pagaban ni derechos aduaneros ni alcabalas, los comerciantes prefirieron efectuar la primera compraventa en la villa vizcaína, libre de impuestos, y desde ella redistribuir por el interior los productos importados.
Así se explica que hacia 1580, cuando ya se empezaban a manifestar las dificultades económicas en la monarquía, Bilbao apareciera como una villa próspera y la de mayor importancia en la costa cantábrica. Bien es verdad que la guerra en Flandes tuvo otras consecuencias negativas. La hegemonía holandesa en el mar hizo que el transporte marítimo pasara a manos de navegantes extranjeros, ya que sus naves no corrían el riesgo de ser asaltadas por los flamencos sublevados. La pesca de ballenas y de bacalao en Terranova fue controlado por los vasco-franceses de San Juan de Luz. Los navegantes y mercaderes de la costa cantábrica a duras penas lograron mantener el tráfico de cabotaje entre Gipuzkoa, Asturias y Galicia o tuvieron que replegarse hacia el monopolizado, al menos de forma legal, tráfico y comercio con las Indias Occidentales. Los intentos de Burgos y de las Cuatro Villas por acabar con la situación adquirida por Bilbao a la altura de 1624 tratando de prohibir a los comerciantes extranjeros que efectuaran sus tratos en las zonas costeras no tuvieron éxito ante la oposición de Bizkaia y de Gipuzkoa. La información recabada por la monarquía para tomar una decisión en la disputa ponía de relieve otro cambio efectuado en el comercio. Mientras las ferias de Medina del Campo tuvieron importancia, las letras de cambio se pagan allí y en determinadas fechas, que coincidían con las de las ferias. Ahora, se manifestaba, los hombres de negocios pagan y toman a cambio en donde residen, sin atenerse al ritmo de las ferias.
En esta reorganización de los circuitos mercantiles y financieros Bilbao y en menor medida los puertos guipuzcoanos -Deba, San Sebastián-, salieron relativamente beneficiados o al menos no perjudicados, las exenciones fiscales jugando a su favor (inexistencia de aduanas y de alcabalas en el caso del Señorío de Vizcaya, tenues derechos aduaneros y de alcabalas en el caso de Gipuzkoa). Sin embargo, los principales beneficiados por la sublevación de Flandes y por la depresión de la economía de la monarquía hispana fueron los extranjeros. Sólo de forma muy parcial los mercaderes bilbaínos sustituyeron a los burgaleses. Y la exportación de un producto autóctono, el hierro labrado en las ferrerías y en las fraguas, declinó. La contracción del mercado interior castellano-andaluz, el contrabando en América, y la guerra de independencia de Portugal (1640-1668), a donde se enviaban productos en hierro para su colonia brasileña, fueron las principales causas, además de la competencia de los productos siderúrgicos de Lieja. La no adopción del alto horno privó a los ferrones vascos de la demanda de cañones realizada por la monarquía, que se dirigió a Liérganes-La Cavada, y la no adopción de la fandería les hizo perder cuotas significativas del mercado siderometalúrgico a favor de los extranjeros.
Sin embargo, y gracias a la demanda de las flotas de Indias y de barcos de guerra por parte de la monarquía a través de asientos, se conservó una cierta actividad en los astilleros, incluso, en detrimento de los astilleros de Pasajes (Gipuzkoa) y Guarnizo (Santander) en la protegida ría de Bilbao, a la altura de Zorroza. Esta actividad ha dejado un claro testimonio en una pequeña calle de Bilbao, la Estufa, ingenio de origen holandés que servía para alquitranar la jarcia de los navíos. Los años comprendidos entre 1620 y 1650 parecen haber sido los de mayores dificultades comerciales. A partir de 1621 terminó la Tregua de los Doce Años y holandeses e ingleses en 1625 se aliaron contra España y desde 1630 declinó bruscamente el comercio con América realizado a través de Sevilla. Habrá que esperar hasta que se firme definitivamente la paz con Holanda (1648) para que las exportaciones de lana castellana por el Cantábrico se reanuden con intensidad. En esta relativa reactivación del comercio lanero Bilbao jugó un importante papel. Los informes ingleses estimaban que en los años sesenta del seiscientos salían de España entre 36.000 y 40.000 sacas de diferentes tipos de lanas, de las cuales aproximadamente la mitad lo hacían por Bilbao. Su destino preferente era Holanda. Los datos estadísticos disponibles confirman que, al menos para la villa de Bilbao, la actividad comercial en la segunda mitad de la centuria resultó bastante más próspera que en la primera, con algunas crisis debidas a los conflictos bélicos (guerra angloholandesa de 1673-1674, conflicto con Francia en los años ochenta). El volumen de mercancías que se cargaron y descargaron en los muelles de Bilbao creció y lo hizo en gran medida debido a la concentración en la Villa del tráfico con el exterior de la mitad norte de España. Ahora bien, la mayor parte de ese comercio se llevó a cabo en buques foráneos.
Dado que la función de intermediación entre el exterior y la submeseta norte de Bilbao aumentó y la rivalidad con Santander por el Oeste y con San Sebastián-Deba por el Este y con Vitoria se acentuó, las comunicaciones para alcanzar la meseta a través de los puertos de montaña adquirieron una gran importancia. No tiene nada de extraño por tanto que los primeros intentos por mejorar el llamado camino de Orduña fueran de 1652 y 1664 y que los trabajos se iniciaran a fines de los ochenta y principios de los noventa. Para donostiarras, vitorianos y bilbaínos el control de las exportaciones de lana resultaba importantísimo, ya que era la principal fuente de divisas con las que pagar la importación de productos manufacturados, textiles sobre todo. Burgos por su parte seguía tratando de concentrar la contratación de las lanas. Castro-Urdiales intentaba integrarse en el Señorío de Vizcaya para no pagar alcabalas y cientos y lograr embarcar pacas de lana y Santander en 1687 buscó atraerse a los mercaderes extranjeros ofreciéndoles favorables condiciones de avecindamiento. Precisamente lo contrario intentaba la villa de Bilbao, con vistas a desplazarlos del comercio de las lanas que en buena medida controlaban.
En 1678 prohibió a los comerciantes extranjeros vender al por menor excepto a vizcaínos y en 1680 les excluyó de los cargos municipales. Una ordenanza de 1699 les impedía tener por si o por intermediarios encomiendas, comisiones, factorías y negocios con residentes en Castilla, ni recibir mercancías limitando su negocio a "mera factoría para comisión"; también se prohibía a los bilbaínos prestar su nombre a comerciantes foráneos. Aprovechando los conflictos bélicos anglo-holandeses, las guerras de Luis XIV, yendo a Castilla a comprar de primera mano y adelantando el dinero a los productores de lanas y modificando las ordenanzas municipales, una parte de los comerciantes bilbaínos lograron hacerse con un porcentaje significativo del tráfico lanero y de los retornos que su venta en el exterior permitía. Si a inicios de la centuria los comerciantes vascos controlaban sólo el 14 por ciento de la exportación de lanas, una centuria después esa cuota había ascendido al 58 por 100. Los extranjeros en una y otra fecha controlaban entre el 40 y el 50 por ciento. Los grandes perdedores habían sido los comerciantes del interior, burgaleses sobre todo. El control relativo de las exportaciones de lana contrarrestaron las dificultades por las que atravesó el sector siderúrgico, en plena transformación tecnológica dentro del parámetro tradicional. Esta reconversión de las ferrerías sólo tendrá efectos económicos positivos en el siglo XVIII.
Mientras que la villa de Bilbao salía reforzada de la recesión del siglo XVII, San Sebastián y Deba por el contrario se veían duramente afectadas no sólo por la situación económica sino por las modificaciones legislativas. Las necesidades fiscales de la corona elevaron los derechos arancelarios sobre la exportación por los puertos guipuzcoanos de las lanas aragonesas y navarras en 1654. Este cambio benefició a Navarra y sobre todo a Bayona. La mayor parte de las lanas de esos orígenes empezaron a salir por Vera con destino al puerto francés de Bayona, y el comercio de San Sebastián decayó, privado de la exportación del producto que más divisas proporcionaba. Los intentos donostiarras por modificar la legislación aduanera no tuvieron éxito. Sin embargo San Sebastián logró en 1682 crear un consulado. Y, de forma no muy diferente a como lo harán los bilbaínos, expulsaron a los mercaderes al servicio de los de Bayona poco después.