En el periodo de la Autarquía se impuso un modelo económico basado en el Mercado Único. En esta etapa de reconstrucción se concede mucha importancia a la recuperación de la actividad industrial. Es por ello por lo que la industria ubicada en Bizkaia contará con el apoyo estatal. Sectores como el naval y la siderurgia se beneficiaron de importantes pedidos gubernamentales. En 1944 y 1949 la Cámara de Comercio de Bilbao hablaba con optimismo de la mejora del sector siderúrgico, fundamento de las demás industrias.
En un informe de este último año la Cámara de Comercio indicaba que una modernización del sector siderúrgico repercutiría en un aumento y abaratamiento de la producción. La Cámara pidió al Gobierno que adoptase alguna medida al respecto y, al mismo tiempo, le apuntaba que era más viable renovar las instalaciones que ya existían que crear nuevas empresas más modernas. De este modo se querían frenar los intentos del INI de establecer nuevas empresas siderúrgicas y navales en otras zonas ajenas a esta dinámica industrial.
La autarquía provocó que las actividades exportadoras se redujesen a un mínimo durante los años 1939 y 1959. Esta medida aseguraba el mercado interior a los industriales. Aún así la Cámara de Comercio solicitaba una mayor liberalización del comercio exterior junto al mantenimiento de las medidas protectoras de la industria vizcaína.
Consciente la Cámara de Comercio de que una vez que finalizase la II Guerra Mundial la competencia con los productos y los mercados extranjeros podía convertirse en un pesado lastre para la economía vizcaína, solicitó al Gobierno que adoptara las medidas proteccionistas necesarias. Al mismo tiempo, la Cámara estaba pendiente de los pasos que durante los años cincuenta se estaban dando en Europa y abogó por la incorporación de España en este panorama. En 1956 la Cámara de Comercio de Bilbao participó en la modificación del sistema arancelario. Esta entidad defendía flexibilizar los aranceles, pero reconocía que no se debía descuidar el amparo y la protección de la industria vasca.
En la etapa de la posguerra la Cámara de Comercio también solicitó con insistencia el establecimiento de una renovada y amplia red de comunicaciones, que pudiera atender adecuadamente las necesidades que el desarrollo económico de la provincia demandaba. El objetivo principal era crear una completa red integral de transportes que ayudara a potenciar el Puerto de Bilbao, auténtico eje y motor de la expansión provincial. La Cámara solicitó la mejora de los enlaces ferroviarios del Puerto de Bilbao, entre ellos la electrificación de la línea Bilbao Miranda. La mejora de los accesos por carretera a Bilbao y la construcción del Aeropuerto de Sondica fueron otras de las gestiones realizadas por la Cámara de Comercio.
Con el Plan de Estabilización de 1959 se sentaron las bases del posterior desarrollismo que tuvo lugar en la década siguiente. Con respecto a este Plan la Cámara aconsejaba a los industriales que dirigiesen sus producciones hacia los mercados exteriores, aprovechando las medidas estatales de fomento y beneficio a la exportación.
En esta época de la Autarquía la Cámara de Comercio sentó las bases para la organización de una Feria de Muestras permanente. Se compraron los terrenos y se diseñaron los locales propios para las exposiciones. La primera Feria de Muestras se realizó en 1941 y, a pesar de tener un carácter regional, la inauguración de estos eventos concitaba la presencia de las figuras más relevantes del Gobierno franquista.
Durante esta etapa la Cámara de Comercio fomentó la creación de una escuela de formación de mano de obra especializada, al mismo tiempo que apoyó la puesta en marcha de la Escuela de Ingenieros Industriales y la nueva Facultad de Económicas de Bilbao.