A finales de los años cincuenta se asiste a una serie de cambios que anuncian el calado del proceso de transformación social que se va a producir en los próximos años, el desarrollismo. El área del Gran Bilbao será una de las zonas donde se dejen sentir sus efectos con mayor intensidad. Durante este periodo, que se extiende hasta mediados de los años 70, se produce un acelerado desarrollo industrial, una masiva llegada de inmigrantes, la reordenación del espacio urbanístico y social y un profundo cambio dentro de la sociedad vasca. El relevo generacional, la liberalización económica o los cambios producidos dentro del mundo laboral, como la promulgación de la Ley de Convenios Colectivo en 1958, son algunos de los factores que impulsan este proceso.
El acceso a determinados niveles de consumo o incluso propiedad (viviendas, electrodomésticos, televisores, utilitarios...), reflejan el enorme cambio que se está produciendo y que afecta a la propia vida cotidiana de los bilbaínos. Crece la población, crece la ciudad y la especulación inmobiliaria. Las autoridades locales se ven impotentes para asimilar la llegada de decenas de miles de inmigrantes atraídos por las prometedoras expectativas de la industria vizcaína. Las laderas de la villa se llenan de chabolas y de nuevos barrios carentes de las más elementales infraestructuras y dotaciones sociales.
El precio que pagarán los bilbaínos por el desarrollo de la ciudad y su comarca será extremadamente alto: una polución atmosférica sin precedentes, una ría contaminada e insalubre y un deterioro generalizado del urbanismo. Como consecuencia de todo ello surgen también nuevas experiencias organizativas, como las Asociaciones de Vecinos, (denominadas en un principio Asociaciones de Cabezas de Familia), germen del movimiento ciudadano, que van a protagonizar importantes movilizaciones durante el último periodo del régimen y los primeros años de la Transición, como es el caso de Rekaldeberri.
La aparición de las Comisiones Obreras, la reorganización del movimiento obrero, el relevo generacional en partidos y sindicatos son también algunas de las manifestaciones de estos cambios. El estallido de las huelgas de 1962 y su extensión por la ría abren un ciclo de conflictos laborales que prácticamente se extienden hasta el final de franquismo. Surgen nuevos líderes obreros como los socialistas Nicolás Redondo Urbieta y Eduardo López Albizu, los comunistas David Morín, Tomás Tueros y José Unanue o católicos como Valeriano Gómez Lavín o José Antonio Osaba. Cientos de militantes serán detenidos, encarcelados y desterrados. Sindicalistas, intelectuales y dirigentes de partidos, como el Secretario General del PCE-EPK, Ramón Ormazabal, (junio de 1962) serán detenidos, torturados, procesados y condenados.
Las celebraciones del Primero de Mayo (Bilbao y Sestao 1964) o del Aberri Eguna (Gernika 1966) reúnen por primera vez en muchos años y a pesar de la represión a centenares o incluso miles de personas. Se va produciendo una ocupación cada vez más notable de los espacios públicos. Las calles de Bilbao, especialmente, la Gran Vía y el Arenal, asisten de nuevo a manifestaciones. Dentro del mundo laboral, las CC-OO impulsan la participación en las elecciones sindicales, obteniendo importantes resultados como en 1966. La huelga de la empresa Bandas de Laminación de Echévarri entre noviembre de 1966 y abril de 1967 da lugar a uno de los movimientos de protesta y solidaridad más importantes del Franquismo. La promulgación del Estado de Excepción declarado el 22 de abril de 1967 supone un nuevo giro defensivo del régimen.
A partir de 1968-69 Bilbao es el escenario de una radicalización de las movilizaciones, que afectan a amplios sectores sociales. Algunos de los más significativos soportes del Régimen como la Iglesia comienzan a recolocarse.
En 1960 una carta firmada por 339 sacerdotes a favor de los derechos de los trabajadores y del Pueblo Vasco constituye el primer e importante punto de ruptura. La crisis no afecta ya únicamente a los grupos ligados al catolicismo obrerista o nacionalista, sino que se sitúa en la propia jerarquía. El 16 de agosto de 1968 el Gobierno Civil de Bizkaia es ocupado por un grupo de 40 curas que protestan por la detención de varios sacerdotes. El 4 de noviembre se produce la ocupación del Seminario de Derio. En noviembre de 1970, el Obispo de Bilbao, Monseñor Cirarda, suscribirá una carta junto con el Obispo de San Sebastián, en la que ambos pedirán clemencia para los miembros de ETA procesados en Burgos al tiempo que se condena el terrorismo y la violencia institucional. Pocos años más tarde en junio de 1974 Cirarda se niega a oficiar la misa solemne que conmemora la entrada de las tropas de Franco en la villa en 1937.
Sin embargo, los incidentes más importantes tendrán lugar un año más tarde. Monseñor Añoveros, nuevo Obispo de Bilbao, será puesto bajo arresto domiciliario y amenazado de expulsión por haber propiciado la lectura de una homilía en las parroquias de la diócesis. En ella explícitamente se pedía una organización socio-política que garantizase la justa libertad del pueblo vasco.
Dentro del mundo nacionalista también se producen importantes cambios. Entre el nacimiento de Euskadi Ta Askatasuna (ETA), el 31 de julio de 1959, y la muerte del Lehendakari Aguirre, el 22 de marzo de 1960, apenas transcurren ocho meses, pero marcan de una manera simbólica el relevo generacional que se está produciendo en las filas del nacionalismo. ETA, autodefinida cuatro años más tarde como un movimiento socialista vasco de liberación nacional se irá perfilando como el fenómeno más importante y decisivo de las próximas décadas, el que condicionará la vida política vasca y española. Sus sucesivas crisis no hacen sino ahondar en una progresiva inclinación hacia un nacionalismo más radical y el militarismo, sobre todo a partir de la V Asamblea. La muerte de Txabi Etxebarrieta el 7 de junio de 1968, y el asesinato del comisario Melitón Manzanas dos meses más tarde, el 2 de agosto de 1968, marcan un punto de no retorno dentro de este proceso de radicalización.
La represión hace que ETA alcance una importante legitimidad en el País Vasco, que se verá incrementada a partir del proceso de Burgos, contra un grupo de miembros de esta organización, en diciembre de 1970. La capital vizcaína será uno de los escenarios más importantes de las huelgas y movilizaciones en apoyo de los procesados. Los últimos años del franquismo suponen una intensificación y extensión de las protestas y del activismo de ETA. El asesinato de Carrero Blanco en diciembre de 1973 causará una enorme conmoción social. La libertad sindical y política, la amnistía, la Ikurriña (bandera vasca) o el reconocimiento de la identidad vasca son asumidos por una importante parte de la sociedad. Las calles de Bilbao se ven sacudidas por conflictos y huelgas generales como la llevada a cabo el 11 de diciembre de 1974. Estas protestas constatan el cambio que se está produciendo y que se escenifica con la incorporación de nuevas generaciones de militantes y organizaciones, como el Movimiento Comunista (MC), la Organización Revolucionaria de Trabajadores (ORT) o la Liga Comunista Revolucionaria (LCR-ETA-VI).
Las movilizaciones contra los fusilamientos de los militantes de ETA y el FRAP en agosto y septiembre de 1975 y la muerte del general Franco en noviembre de ese mismo año cierran un periodo que dará paso a una transición marcada en Euskadi por unas enormes expectativas sociales y políticas y la persistencia de la violencia.