Misioneros dominicanos y jesuitas iniciaron la "conquista espiritual" de la banda. Parte importante de lo que luego iban a ser reducciones jesuíticas se desarrollaron en este suelo. Veáse Paraguay. El Gobernador Céspedes favoreció la implantación misional en la margen oriental del río Uruguay, concretamente la de los franciscanos Guzmán, Villavicencio y el vasco Aldao en las orillas de la isla del Vizcaino considerada el poblamiento más antiguo de la nueva colonia.