El último tercio del siglo XIX supuso una explosión de las actividades económicas de Bizkaia. El proceso industrializador favoreció una nueva burguesía emergente que demandaba la creación de instituciones que defendiesen sus intereses al igual que lo había hecho el Consulado de Bilbao. En 1882 aparece la Comisión Permanente de Fomento y Defensa del Comercio de Vizcaya, que fue la que propuso la creación de la Cámara de Comercio de Bilbao. Por Real Decreto del 8 de abril de 1886, se constituye el 28 de mayo de 1886 la Cámara de Comercio, Industria y Navegación de Bilbao.
Desde sus inicios la labor de la Cámara de Comercio estuvo encaminada a potenciar y conseguir la financiación para mejorar las infraestructuras del puerto de Bilbao. Con la eliminación de la "barra de Portugalete" y la construcción del nuevo Muelle, el tránsito portuario se normalizó con el consiguiente abaratamiento de los fletes. Además, se construyeron las defensas del Abra y se creó el Depósito Franco. Esta entidad también actuó como elemento cohesionador en la creación de la Bolsa de Bilbao en 1889.
El 29 de junio de 1911 se promulgó la Ley de Bases de las Cámaras de Comercio, que ratificaba el carácter fundacional de la Cámara de Comercio de Bilbao encaminado al fomento de la vida mercantil, industrial y marítima de Bizkaia. La Guerra Civil supuso un punto de inflexión en la representatividad y el entronque profundo de los intereses de la Cámara de Comercio con Bizkaia. Se abolió el Concierto Económico y la economía pasó a estar fuertemente intervenida por la administración central del Estado.