En su afán de llegar a las islas Molucas, se puede decir que tropezaron con el continente americano y, después de esto, el rey castellano se dedicó a explorar esta costa. Pero en 1513, Vasco Núñez de Balboa descubrió el Mar del Sur, el que luego pasaría a llamarse Océano Pacífico, y tras este descubrimiento, la monarquía española volvió a explorar la ruta hacia las Molucas, organizando varias expediciones a lo largo de todo el siglo XVI.
- La expedición Magallanes-Elcano (1519-1522), que daría la vuelta al mundo por vez primera.
- La expedición de Andrés Niño (1521); partió de Panamá hacia las Molucas y se perdió en el mar para siempre.
- García Jofre de Loaisa (1527-1537) se encargó de la expedición que fue a las islas Molucas; Andrés Urdaneta formó parte de ella. Fue un fracaso, dado que no encontraron la forma de volver, pero Urdaneta aprendió mucho para su posterior descubrimiento.
- La expedición de Álvaro Saavedra (1527-1529). Se encontró con Urdaneta en las Molucas, cuando llegó en el buque Florida, enviado por Hernán Cortés para ayudar a la desdichada expedición de García Jofre de Loaisa. Intentó volver, pero no lo consiguió.
- La expedición de Hernando Grijalva (1537).
- La expedición de Ruy López de Villalobos a las Filipinas (1542-1548). En 1543 intentó buscar el camino de vuelta, pero fracasó. De todos modos, señaló que pensaba que la solución debía encontrarse más al norte. Un segundo intento corrió a cargo del marinero alavés Iñigo Ortiz de Retes. Siguió una ruta más al sur, pero tampoco lo consiguió, ya que se encontró con Nueva Guinea.
- La expedición de Miguel López de Legazpi (1564-1568). Las Filipinas no eran ricas en especias; sólo había canela y tampoco parecían muy adecuadas para el comercio. Sin embargo, como resultado de esta expedición, Andrés Urdaneta consiguió realizar el tornaviaje por vez primera y esto daría lugar a grandes y decisivos cambios.
- La primera expedición de Álvaro Mendaña (1567-1569); encontró las islas Salomón.
- La segunda expedición de Álvaro Mendaña (1595-1596); encontró las islas Marquesas.
En esta competición por adueñarse del mundo, Magallanes partió de Sanlúcar de Barrameda el 20 de septiembre de 1519 con intención de llegar a las islas Molucas atravesando el continente americano por su parte meridional. Pero el 27 de abril de 1521 Magallanes pereció en una de las islas filipinas como consecuencia de una trifulca con los indígenas del lugar y Elcano se convirtió en el nuevo jefe de la expedición; obedeciendo las instrucciones dadas, se dispuso a volver a España por el oeste, partiendo de Tidore el 21 de diciembre de 1521. Elcano llegó a Sanlúcar de Barrameda el 6 de septiembre de 1522. 216 hombres quedaron en el camino y sólo 18 marineros consiguieron volver, pero, además de haber dado la primera vuelta al mundo, traían consigo un gran tesoro: la nao Victoria transportaba un gran cargamento de clavo, valorado en unos 25.000 ducados, que volvió a resucitar las ansias de llegar a las islas de las Especias.
Poco antes de la llegada de Elcano, el rey Carlos I de España, sin tener noticias de este viaje, decidió enviar una nueva expedición a las Molucas. Capitaneada por Andrés Niño, ésta partió de Panamá en septiembre de 1520 para desaparecer en el océano, sin que se supiera jamás su paradero.
Tras la llegada de Elcano, Carlos I ordenó a García Jofre de Loaisa la organización de una nueva expedición que atravesara el Pacífico, en la cual llevaría a Elcano como piloto mayor. En este nuevo viaje, el gran navegante embarcaría con un asistente de 17 años, el ordiziarra Andrés Urdaneta, que viajaría en el Sancti Spiritus, bajo el mando de Elcano.